NR vs NMN Parte II-III: la transformación de la salud mitocondrial | Artículo de investigación

Este artículo es la continuación de NR vs NMN Parte I-III: El duelo silencioso en el anti-envejecimiento | (lifexpan.eu)

Introducción

La búsqueda de intervenciones para retrasar el envejecimiento se ha intensificado en los últimos años. Una de las vías más estudiadas involucra al nicotinamida adenina dinucleótido (NAD⁺), una coenzima esencial en el metabolismo celular. Los niveles de NAD⁺ disminuyen de forma natural con la edad y esta caída se ha asociado con disfunciones metabólicas, inflamación crónica y otras características del envejecimiento . Restaurar los niveles de NAD⁺ en organismos envejecidos puede mejorar la salud y hasta extender la longevidad en modelos animales . El NAD⁺ desempeña funciones duales: participa en reacciones redox para la producción de energía y actúa como sustrato para enzimas clave relacionadas con el envejecimiento, como las sirtuinas y las PARPs (poli-ADP ribosa polimerasas) . Las sirtuinas, por ejemplo, requieren NAD⁺ para promover la reparación del ADN y la expresión de genes asociada a mayor salud celular, habiéndose ligado su activación a mayor vida útil en organismos modelo.

En este contexto, ha cobrado especial interés el uso de nicotinamida ribósido (NR), un derivado de la vitamina B3 que actúa como precursor de NAD⁺. El NR puede convertirse eficientemente en NAD⁺ mediante la vía de salvamento de NAD (salvage pathway) en las células . A diferencia de otros precursores como el ácido nicotínico (niacina) o el nicotinamida mononucleótido (NMN), el NR ha mostrado tener buena biodisponibilidad oral y capacidad de elevar los niveles de NAD⁺ en tejidos periféricos en humanos . Estas propiedades han llevado a que el NR esté disponible como suplemento dietético (p.ej., la forma cloruro de nicotinamida ribósido comercializada como Niagen®) y a numerosas investigaciones sobre sus posibles beneficios para la salud y la longevidad.

Sin embargo, persisten preguntas críticas: ¿Puede realmente la suplementación con NR mejorar la salud de personas mayores o incluso alargar su vida? ¿Cuáles son los mecanismos moleculares involucrados y los resultados comprobados en estudios preclínicos y clínicos? ¿Existen riesgos o efectos adversos al aumentar artificialmente el NAD⁺? En este artículo se investigan los 10 informes o estudios más recientes (últimos ~2–3 años) sobre longevidad y su vínculo con NAD⁺/NR, abarcando tanto publicaciones académicas (revistas peer-reviewed como Nature, Science, Cell Metabolism, Aging Cell, etc.) como reportes de medios especializados en ciencia y salud, en inglés y español. A continuación, se presentan los hallazgos principales de estos estudios, destacando avances, hallazgos clave, controversias y aplicaciones clínicas potenciales relacionadas con el uso de NR para aumentar NAD⁺ en pro de la longevidad.

Metodología de revisión

Para elaborar esta revisión se realizó una búsqueda exhaustiva de literatura reciente (2022–2025) relacionada con NAD⁺, nicotinamida ribósido y longevidad. Se consultaron bases de datos científicas (PubMed, Scopus) identificando artículos originales en modelos animales y ensayos clínicos en humanos, así como revisiones relevantes. Adicionalmente, se recopilaron reportes en medios especializados (sitios de noticias médicas, comunicados de prensa de universidades, blogs científicos acreditados) que resumieran estudios recientes sobre NR y envejecimiento, incluyendo fuentes en español. Se seleccionaron diez publicaciones clave: prioritariamente estudios experimentales o clínicos pioneros, complementados con revisiones influyentes o análisis críticos del estado de la evidencia.

Cada fuente seleccionada aporta una pieza al panorama general: desde ensayos clínicos que evalúan si el NR mejora marcadores de salud en población envejecida, hasta estudios preclínicos que exploran beneficios y posibles riesgos de elevar NAD⁺, pasando por revisiones que sintetizan los hallazgos acumulados. En la sección siguiente (“Principales hallazgos”) se sintetiza la información de estos diez estudios, con sus referencias correspondientes. Para mayor claridad, se incluye una tabla comparativa que resume las características principales de cada estudio (tipo de estudio, sujetos o modelo, intervención y resultados clave). Esta metodología mixta asegura una perspectiva equilibrada – integrando datos de laboratorio, evidencia clínica inicial y opiniones especializadas – sobre el papel del NR/NAD⁺ en la longevidad.

Principales hallazgos

Los estudios recientes sobre NAD⁺ y longevidad con nicotinamida ribósido abarcan resultados variados. En conjunto, confirman que el NR aumenta efectivamente los niveles de NAD⁺ en células y tejidos, y sugieren beneficios en ciertos aspectos del envejecimiento saludable (por ejemplo, inflamación reducida, mejor función metabólica y resiliencia celular). No obstante, también revelan limitaciones y controversias: algunos ensayos en humanos no han observado mejoras clínicas contundentes, y evidencia en modelo animal advierte que no es una “panacea” universal para alargar la vida e incluso podría tener efectos contraproducentes en contextos específicos (como en cáncer). A continuación, se resumen diez investigaciones o informes recientes representativos:

• Suplementación con NR en adultos mayores (Martens et al., 2023):

Un ensayo clínico aleatorizado (Aging Cell, 2023) exploró efectos del NR en el cerebro. 22 adultos mayores sanos recibieron NR oral (500 mg dos veces al día) o placebo durante 6 semanas . El NR duplicó aproximadamente los niveles de NAD⁺ medidos en vesículas extracelulares de origen neuronal (un indicador indirecto de NAD⁺ cerebral) y redujo biomarcadores asociados a neurodegeneración: por ejemplo, disminuyeron significativamente péptidos β-amiloide 42, así como la activación de kinasa JNK y ERK en estas vesículas . Además, los cambios en NAD⁺ se correlacionaron con cambios favorables en vías de señalización insulínica (Akt) e inflamatorias en el plasma . Si bien no se observaron diferencias significativas en las concentraciones totales de proteína beta-amiloide o tau en sangre en todo el grupo, estos resultados proporcionan evidencia de que la NR administrada oralmente puede atravesar la barrera hematoencefálica de forma indirecta (vía vesículas) y modular procesos cerebrales relacionados con el Alzheimer. Es un hallazgo prometedor en cuanto a mejorar la salud cerebral durante el envejecimiento, aunque aún no prueba beneficios cognitivos clínicos. Los autores enfatizaron la necesidad de estudios más prolongados para determinar si estos cambios bioquímicos se traducen en mejor función cognitiva .

• NR y reducción de inflamación pulmonaria en ancianos con EPOC (Scheibye-Knudsen et al., 2024):

Un estudio publicado en Nature Aging (2024) examinó la capacidad del NR para mejorar la salud pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una dolencia ligada al envejecimiento. Se realizó un ensayo clínico doble ciego con 40 pacientes ancianos con EPOC estable (y 20 controles sanos), quienes recibieron 2 g diarios de NR o placebo durante 6 semanas . El tratamiento con NR incrementó más del doble los niveles de NAD⁺ en sangre de los pacientes (confirmando su absorción) y disminuyó marcadamente la inflamación de las vías aéreas: específicamente, los niveles en esputo de la citocina proinflamatoria interleucina-8 (IL-8) bajaron ~50% en el grupo NR comparado con placebo tras 6 semanas . Sorprendentemente, este efecto anti-inflamatorio persistió durante al menos 12 semanas adicionales después de suspender el suplemento, con una reducción de IL-8 de hasta 63% respecto al inicio . Además, se observó que los pacientes con EPOC tenían niveles basales más bajos de NAD⁺ en sangre que los sujetos sanos, lo cual se asoció a signos de envejecimiento biológico acelerado medido por metilación de ADN. El aumento de NAD⁺ con NR coincidió con ralentización de indicadores de envejecimiento celular en estos pacientes . Aunque se requieren estudios en poblaciones mayores y plazos más largos, este ensayo sugiere que el NR puede mitigar procesos inflamatorios relacionados con la edad, mejorando potencialmente la función pulmonar y la calidad de vida en adultos mayores con enfermedades crónicas .

• NR mejora la resistencia a la marcha en enfermedad arterial periférica (Leeuwenburgh & McDermott et al., 2024):

Investigadores de la Universidad de Florida y Northwestern University llevaron a cabo un ensayo fase II en 90 adultos mayores (~71 años) con enfermedad arterial periférica (EAP) –una condición que limita la circulación en las piernas y reduce la capacidad de caminar– . Los participantes fueron asignados a recibir durante 6 meses: (a) NR oral 1.000 mg/día, (b) NR 1.000 mg + resveratrol (un polifenol), o (c) placebo . Según el reporte publicado en Nature Communications (junio 2024), el grupo con NR mostró una mejora funcional significativa: aumentó en +23 pies (~7 metros) la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos, en contraste con el grupo placebo que redujo su distancia en –34 pies . En promedio, la resistencia a la marcha mejoró más de +57 pies (~17 m) en los tratados con NR respecto a placebo . Además, aquellos pacientes con alta adherencia al tratamiento (≥75% de dosis tomadas) mejoraron todavía más, añadiendo >100 pies (~30 m) en la distancia caminada en 6 minutos vs. placebo . Estos resultados sugieren que la suplementación con NR (con o sin resveratrol) mejora la capacidad física en una población de adultos mayores con EAP, posiblemente mediante un mejor suministro energético muscular o función endotelial. Cabe destacar que actualmente existen pocos tratamientos efectivos para la claudicación intermitente causada por EAP, por lo que este suplemento podría convertirse en una herramienta terapéutica complementaria para mantener la movilidad y autonomía en la vejez . Los investigadores planean ensayos de mayor escala para confirmar estos beneficios y entender mejor los mecanismos (por ejemplo, si NR mejora la función mitocondrial muscular o la perfusión sanguínea periférica) .

• Evidencia preclínica: NR y riesgo de cáncer (Goun et al., 2022):

Un estudio internacional liderado por la Universidad de Missouri (publicado en 2022) introdujo cierta controversia al indicar que niveles excesivamente altos de NAD⁺ podrían ser perjudiciales en contextos oncológicos . Empleando un novedoso biosensor bioluminiscente para rastrear la absorción de NR en animales vivos, los investigadores observaron que suplementar con dosis altas de NR a ratones portadores de cáncer de mama triple negativo aceleró la progresión tumoral y aumentó la probabilidad de metástasis al cerebro . En modelos murinos de este cáncer agresivo, las células tumorales mostraron una captación elevada de NR, aprovechando el NAD⁺ extra para alimentar su metabolismo acelerado. Como resultado, los animales suplementados desarrollaron más metástasis cerebrales que los no suplementados . Dado que las metástasis en cerebro son a menudo letales y no existen tratamientos efectivos, este hallazgo genera preocupación.

La autora principal, Dra. Elena Goun, señaló que si bien muchos toman vitaminas asumiendo solo beneficios, “se sabe poco de cómo realmente funcionan” en ciertos contextos . Este estudio no sugiere que el NR cause cáncer de nuevo, sino que en la presencia de un tumor agresivo podría favorecer su crecimiento/diseminación al proveer energía extra a las células malignas. La implicación es que los suplementos de NAD⁺, a pesar de sus beneficios potenciales, no están exentos de riesgos y deben usarse con precaución, especialmente en individuos con antecedentes de cáncer. De hecho, en paralelo al interés por NAD⁺ para envejecimiento, existen ensayos donde se administra NR a pacientes oncológicos para mitigar efectos secundarios de quimioterapia; los autores advierten que se monitoree cuidadosamente estos casos . Este reporte resalta la necesidad de un equilibrio: estimular el metabolismo celular mediante NAD⁺ puede ser un arma de doble filo, beneficioso para células sanas pero potencialmente para tumores también.

• Seguridad y nuevas vías de administración de NR (Dunne et al., 2024):

Gran parte de la investigación acumulada confirma que el NR es bien tolerado y seguro en humanos a las dosis probadas. Estudios iniciales mostraron que dosis orales únicas de hasta 1.000–2.000 mg elevan NAD⁺ sin efectos adversos serios , y ensayos más prolongados (8–12 semanas) con 1.000 mg diarios no reportaron eventos adversos importantes en adultos de mediana edad u obesos . Un estudio piloto muy reciente exploró la administración intravenosa de NR, abriendo la puerta a usos clínicos en situaciones agudas. En este ensayo aleatorizado (prepublicación medRxiv, 2024), 37 adultos recibieron una infusión única de NR intravenoso (500 mg), comparada contra infusión de NAD⁺ directo (500 mg) o placebo . El objetivo fue evaluar seguridad y aumento de NAD⁺ en sangre. Los resultados indicaron que el NR IV fue bien tolerado, sin eventos adversos atribuibles durante 14 días de seguimiento, y de hecho provocó menos efectos secundarios leves durante la infusión que administrar NAD⁺ intravenoso directamente . El NR IV también logró elevar los niveles sistémicos de NAD⁺ de forma rápida. Esto sugiere que podría ser viable usar NR por vía parenteral en contextos clínicos (por ejemplo, para pacientes que no puedan tomarlo oralmente o que necesiten aumentos más inmediatos de NAD⁺). En general, múltiples estudios de seguridad –incluido un ensayo de 2019 con 120 adultos mayores tomando NR + pterostilbeno durante 2 meses– no han encontrado problemas significativos, siquiera a dosis de hasta 2.000 mg/día . Recientemente, un estudio de dosis escalonadas reportó que incluso 3.000 mg diarios de NR son tolerables con seguimiento cercano, ampliando el rango considerado seguro . Estos datos brindan tranquilidad de que la toxicidad del NR es baja, aunque siempre se requieren más estudios de largo plazo para descartar efectos sutiles.

• Revisión crítica del estado de la evidencia (Damgaard & Treebak, 2023):

 Investigadores de la Universidad de Copenhague publicaron en 2023 un análisis exhaustivo de todas las investigaciones clínicas con NR hasta la fecha (25 estudios en humanos) . Su revisión, titulada “Qué es lo que realmente se sabe sobre los efectos de la suplementación con nicotinamida ribósido en humanos”, ofrece una perspectiva sobria. Concluyen que, aunque el NR eleva de forma consistente los niveles de NAD⁺, ha mostrado “pocos efectos clínicamente relevantes” en humanos por el momento . Señalan que varias publicaciones tienden a exagerar la importancia o robustez de los efectos reportados . Por ejemplo, muchos ensayos tenían tamaño de muestra pequeño, duraciones cortas o objetivos de seguridad más que eficacia. No obstante, los autores reconocen algunos hallazgos prometedores: la reducción de marcadores inflamatorios (como citocinas) aparece de manera reiterada en sujetos que toman NR , lo cual concuerda con la idea de que NAD⁺ alto promueve un estado metabólico más antiinflamatorio. Asimismo, hay indicios de posibles beneficios en condiciones severas específicas (enfermedades metabólicas, neurodegenerativas), pero estos resultados son preliminares . En suma, esta revisión subraya que el NR no es aún una “fuente de la juventud” comprobada, aunque podría desempeñar un rol adyuvante en mejorar la salud en la vejez al modular procesos como la inflamación y el metabolismo energético. Recomiendan realizar ensayos clínicos más amplios y rigurosos en poblaciones envejecidas, con resultados clínicos duros (función física, cognitiva, incidencia de enfermedades) para realmente determinar el potencial de NR en la medicina de la longevidad.

• Ausencia de extensión de vida en estudios de longevidad en animales:

Pese a los efectos positivos en salud metabólica y marcadores de envejecimiento, hasta ahora no se ha demostrado que el NR prolongue la vida máxima en organismos superiores. El programa Interventions Testing Program (ITP) del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU. – un consorcio que evalúa de manera estandarizada compuestos en ratones longevos – reportó que la suplementación crónica con NR no aumentó la longevidad en ratones de cepa heterogénea (UM-HET3) . En ese estudio de 2021, solo el estradiol 17-α logró extender la mediana de vida en machos, mientras que el NR (y otros 3 compuestos probados) no tuvieron efecto significativo en ninguno de los sexos . Cabe mencionar que un estudio previo en 2016 había encontrado un ligero aumento de vida media en ratones con NR, pero el consenso más reciente del ITP es negativo. En otras palabras, elevar NAD⁺ en ratones normales no los hizo vivir más tiempo. Esto sugiere que, si bien NR mejora la salud metabólica (healthspan) o retrasos en ciertas patologías, por sí solo podría no ser suficiente para extender la duración máxima de la vida en individuos sanos. Por supuesto, la longevidad es un resultado complejo influido por muchos factores, y es posible que combinaciones de terapias (NR + otras intervenciones) o su uso en presencia de enfermedad puedan mostrar impactos en supervivencia que NR solo no logre. No obstante, este hallazgo invita a moderar expectativas: NR no ha probado ser un elixir para vivir más allá del curso natural, al menos en modelos de laboratorio bien controlados .

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A continuación, en la Tabla 1, se sintetizan estos estudios e informes recientes sobre NAD⁺/NR y longevidad, incluyendo su diseño y hallazgos principales:

Estudio (año)	Diseño / Participantes	Hallazgos clave	Referencia
Martens et al. (2023, Aging Cell) – NR y función cerebral en mayores.	Ensayo clínico cruzado en 22 adultos mayores sanos (NR 1 g/día vs placebo, 6 semanas).	↑NAD⁺ en vesículas neuronales; ↓ biomarcadores Alzheimer (Aβ_42, pJNK, pERK) en plasma; sugiere impacto neuronal beneficioso .
Scheibye-Knudsen et al. (2024, Nature Aging) – NR en EPOC.	Ensayo clínico en 40 pacientes ancianos con EPOC (NR 2 g/día vs placebo, 6 sem) + 20 controles sanos.	↑NAD⁺ sanguíneo; ↓IL-8 en vías aéreas (~50% a 6 sem) persiste tras suspender; indicios de menor envejecimiento celular en grupo NR .
Leeuwenburgh/McDermott (2024, Nat Commun) – NR en enfermedad arterial periférica.	Ensayo clínico fase II en 90 adultos ≥70 años con EAP (NR 1 g/día ± resveratrol vs placebo, 6 meses).	↑Resistencia a la marcha: +23 pies en 6-min walk (frente a –34 pies placebo); adherentes mejoran >+100 pies vs placebo . Posible mejora energética muscular, a confirmar en estudios mayores.
Goun et al. (2022, Univ. Missouri) – NR y cáncer (preclínico).	Estudio en modelos murinos de cáncer de mama triple negativo; sensor in vivo de NAD⁺.	Altas dosis de NR → ↑NAD⁺ tumoral; ↑metástasis cerebral en ratones con cáncer agresivo . Sugiere precaución: NAD⁺ extra puede alimentar tumores en ciertos contextos.
Dunne et al. (2024, medRxiv) – Infusión intravenosa de NR.	Ensayo piloto aleatorizado en 37 adultos (infusión única NR 500 mg IV vs NAD⁺ IV vs placebo).	NR IV seguro y bien tolerado (menos efectos adversos que NAD⁺ IV); ↑rápida de NAD⁺ sanguíneo . Avala viabilidad de administración IV en clínica (p.ej. casos agudos).
Damgaard & Treebak (2023, Rev. Crítica) – Efectos de NR en humanos.	Revisión 25 estudios clínicos de NR (2016–2023).	NR eleva NAD⁺ consistentemente; pocos efectos clínicos robustos detectados . Efecto más reproducible: ↓inflamación sistémica . Recomienda más ensayos largos.
ITP, NIA (2021, Aging Cell) – NR y longevidad en ratón.	Intervención crónica con NR en ratones heterogéneos (UM-HET3), ambos sexos.	No extendió la vida útil ni mediana en ninguno de los sexos . (Contraste: 17-α-estradiol sí prolongó vida en machos). Sugiere que NAD⁺↑ solo no alarga longevidad máxima.
Otros ensayos clínicos (2018–2022) – NR metabólico y cardíaco.	P.ej. Remie et al. 2020 (6 sem NR en hombres obesos); Dollerup et al. 2018 (12 sem NR en resistencia insulínica); Simic et al. 2022 (NR+PT en insuficiencia cardiaca).	Sin cambios significativos en sensibilidad a insulina, función mitocondrial o parámetros cardiometabólicos en población general . Algunas mejoras menores (ej. composición corporal), pero efecto clínico modesto. Confirma perfil de seguridad favorable.
Nuevas formulaciones (Bita et al. 2023, Molecules) – Estabilidad de NR.	Artículo de perspectiva química sobre NR.	NR puro es inestable (se degrada en almacenaje); desarrollo de NR borato como forma estabilizada. NR-borato se disocia tras ingerirse y libera NR activo . Mejora viabilidad de suplementos de alta calidad, asegurando dosis efectivas de NAD⁺.
Medios especializados (2023–2024) – Coberturas en prensa científica.	(Múltiples noticias en MedicalNewsToday, ScienceDaily, News-Medical, etc., incl. fuentes en español: Medi.travel, TheFoodTech).	Destacan hallazgos como: vitamina B3/NR podría ralentizar envejecimiento neuronal (estudio en Aging Cell sobre Alzheimer) ; NR reduce inflamación pulmonar en EPOC ; suplemento NAD⁺ mejora marcha en adultos mayores . También difunden advertencias sobre riesgos oncológicos del NR . Contribuyen a la difusión al público de estos avances científicos de forma comprensible.

 

Tabla 1: Estudios e informes recientes (2021–2024) sobre nicotinamida ribósido (NR), niveles de NAD⁺ y longevidad, con sus principales características y resultados. NR = nicotinamida ribósido; NAD⁺ = nicotinamida adenina dinucleótido oxidado; IL-8 = interleucina 8; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EAP = enfermedad arterial periférica; IV = intravenoso; PT = pterostilbeno. Las referencias corresponden a las fuentes citadas en el texto que reportan cada hallazgo.